¿Está maximizando la recuperación de su mAb?

20 de agosto de 2020

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En coautoría con Aude Iwaniec, Tom Watson, Kalliopi Zourna

             

En este blog, exploramos los desafíos del filtrado estéril de las futuras generaciones de medicamentos biotecnológicos.

 

Formulaciones de mAb de alta concentración y sus propiedades

 

Anticuerpos monoclonicos (mAb) son la clase predominante de fármacos biológicos recombinantes en desarrollo, y surgieron por primera vez como agentes terapéuticos en la década de 1980. Si bien la infusión intravenosa (IV) es una vía de administración de uso común para mAbs, ahora se prefiere la administración subcutánea (sub-C) en dosis entre 1 y 1,5 ml para pacientes que requieren un régimen de dosificación frecuente, ya que brinda la posibilidad de autotratamiento utilizando jeringas precargadas2. Para poder administrar dosis sub-C en estos pequeños volúmenes, los mAbs generalmente deben prepararse en concentraciones superiores a 100 g/L y hasta 250 g/L3,4.

 

En fluidos que contienen altas concentraciones de mAb y otros compuestos, los potenciales de interacción molecular pueden crear complicaciones, y comprenderlos y cómo afectan el procesamiento posterior, incluida la filtración, sigue siendo un desafío5. En particular, a concentraciones superiores a 100 g/L, las interacciones entre las moléculas de mAb pueden conducir a un aumento significativo de la viscosidad; exponencial con la concentración y dando como resultado fluidos entre 20 y 60 centipoises (cP)6.

 

Para asegurar una formulación estable de un producto farmacéutico terminado, un mAb parenteral típico para la administración sub-C puede contener:

 

  • Surfactantes (por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato 80, poloxámero 188)
  • Reductores de viscosidad (por ejemplo, arginina, cloruro de sodio)
  • Estabilizadores (por ejemplo, sacarosa, trehalosa)
  • Tampones (por ejemplo, fosfato, histidina, acetato)

 

Filtración estéril de mAbs de alta concentración

 

Durante un proceso que produce un mAb Sub-C, las concentraciones más altas de mAb generalmente se encuentran después de la concentración de la sustancia farmacológica antes de la filtración a granel final. Si bien continúan siendo altos hasta el llenado, se reducen levemente como resultado de las diluciones debidas a lavados de tampón y ajustes de formulación.

 

No es tan fácil esterilizar por filtración una alimentación de mAb altamente concentrada como filtrar una con una concentración baja. Se han informado altos contenidos de agregados con una mayor concentración de mAb7, lo que afecta la capacidad del filtro, y las altas viscosidades afectan el flujo del filtro4. Ambos factores a menudo se compensan mediante el uso de filtros de gran tamaño para lo que tradicionalmente se considerarían volúmenes de lotes "pequeños"; por ejemplo, se puede usar un filtro de 508 mm (20 pulg.) para un lote de 10 ó 20 L.

 

La suposición de que se necesita un filtro relativamente grande para estos volúmenes de lote puede generar dudas sobre la compatibilidad del filtro; por ejemplo, ¿cómo podría un filtro de gran tamaño afectar los atributos críticos de calidad (CQA) a través de la adsorción de componentes críticos de la formulación o la adición de lixiviables? Para este fin, la compatibilidad de la membrana con el producto y los excipientes es crítica y debe evaluarse dentro de un proceso de selección de filtros3.

 

Además, y lo que es más importante, el sobredimensionamiento de los filtros de esterilización crea volúmenes de retención excesivos de fluido costoso que puede arrastrarse en el volumen aguas arriba, la membrana y el volumen aguas abajo de un dispositivo. En un sistema de filtro cerrado, este líquido (junto con el de las tuberías o tuberías aguas abajo) es difícil de recuperar y su costo es mucho mayor que el de los medicamentos intravenosos tradicionales. En la fabricación, estos pueden ser miles de dólares de costo por unos pocos cientos de ml de líquido retenido o incluso más si la retención se evalúa en términos de valor de mercado. En el desarrollo de procesos, cuando el fluido es escaso, puede afectar la disponibilidad de material para ensayos clínicos.

 

A menudo se consideran medidas para recuperar el producto, como el enjuague del tampón o la purga, pero pueden ser complicadas de implementar en sistemas cerrados debido al riesgo potencial para la integridad del sistema y/o los CQA del fluido filtrado (p. ej., pureza, esterilidad). El impacto del fluido no recuperable se puede reducir y se pueden lograr mayores rendimientos con un menor riesgo a través de un buen diseño del sistema, una parte clave del cual es la especificación del filtro de esterilización. La implementación de un filtro compacto con un área baja mejorará el rendimiento y también puede aliviar los problemas de compatibilidad que pueden surgir al usar un filtro de gran tamaño.

 

Ayudar a nuestros clientes a enfrentar estos desafíos es un aspecto de lo que hacemos. Damos la bienvenida a aquellos que enfrentan desafíos durante el desarrollo o la fabricación de fármacos mAb de alta concentración para que se acerquen a Pall para obtener asistencia en la optimización no solo de su paso de filtración estéril, sino también de otras partes de su proceso de flujo de trabajo desde la concentración en adelante. Nuestros equipos de Servicio científico y de laboratorio (SLS) y Especialista en bioprocesamiento (BPS) estarán encantados de brindarle el apoyo y la experiencia que se necesitan.

 

Obtenga más información sobre la fabricación de mAb con Pall.


Co-escrito por Aude Iwaniec, Tom Watson, Kalliopi Zourna

 

Referencias

 
  1. RM Lu, YC Hwang, IJ Liu, CC Lee, HZ Tsai, HJ  Li, HC Wu. 2020. “Desarrollo de Anticuerpos Terapéuticos para el Tratamiento de Enfermedades”. J ciencia biomédica. 2;27(1):1. doi: 10.1186/s12929-019-0592-z. PMID: 31894001; PMCID: PMC6939334.
  2.  A. Allmendinger, R. Mueller, J. Huwyler, HC Mahler, S. Fischer. 2015. "Filtración estéril de formulaciones de proteínas altamente concentradas: impacto de la concentración de proteínas, composición de la formulación y material del filtro". J Pharm Sci. 104(10):3319-29. doi: 10.1002/jps.24561. epub 2015 Jul 6. PMID: 26149748.
  3. JX Zhou, J. Qiu, G. Jiang, C. Zhou, N. Bingham, H. Yeung, B. Dransart, M.-V. Wadhwa, T. Tressel. 2008. "Unión no específica y saturación de polisorbato-20 con membranas de filtro aséptico para el fármaco y el producto farmacéutico durante la producción de mAb". J. miembro ciencia, 325 (2008), págs. 735-741, 10.1016/J.MEMSCI.2008.08.046
  4. P. Garidel, AB Kuhn, LV Schäfer, AR Karow-Zwick, M. Blech. 2017. "Formulaciones de proteínas de alta concentración: ¿Qué tan alto es alto?". EUR. J. Pharm. Biofarmacia, 119, págs. 353-360
  5.  Z. Zhang, Y. Liu. 2017. "Progresos recientes en la comprensión de la viscosidad de las soluciones de proteínas concentradas". actual Opin Chem Ing, 16, págs. 48-55
  6. S. Yadav, SJ Shire, DS Kalonia. 2010. "Factores que afectan la viscosidad en soluciones de alta concentración de diferentes anticuerpos monoclonales". J. Pharm Sci, 99(12):4812-4829. doi:10.1002/jps.22190
  7. W. Wang, S. Nema, D. Teagarden. 2010. "Agregación de proteínas: vías y factores que influyen". Int J Pharm,390(2):89-99. doi:10.1016/j.ijpharm.025 DS Tomar.

 

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En coautoría con Aude Iwaniec (Ingeniero II, Investigación y Desarrollo), Tom Watson (Líder de grupo, Gestión de productos), Kalliopi Zourna (Gerente de procesos, Investigación y desarrollo)

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