Los orígenes del bioprocesamiento continuo

Prácticamente todas las industrias manufactureras maduras han adoptado elementos de fabricación continua. Este es el caso de la industria automotriz, alimentos y bebidas, refino de petróleo, pulpa y papel, química, siderurgia, etc. Entonces, ¿qué es el bioprocesamiento continuo? Echemos un vistazo a la historia y el origen. 

Una operación de unidad de fabricación se considera continua si es capaz de procesar una entrada de flujo continuo durante un período de tiempo prolongado. La salida puede ser continua o discretizada en pequeños paquetes producidos de manera cíclica¹.

¿Por qué adoptar el bioprocesamiento continuo?

El impulsor más importante para que estas industrias adoptaran la fabricación continua fue la intensificación del proceso. Esto resultó en una reducción de las inversiones de capital que se necesitan para establecer la capacidad de fabricación. Además, también lograron ahorros significativos en tiempos de ciclo, consumo de materiales auxiliares (químicos y agua), consumo de energía y producción de residuos. De hecho, la fabricación continua ha sido uno de los facilitadores clave para que ciertas tecnologías estén disponibles para una amplia audiencia. Un buen ejemplo de esto son los automóviles, que solo se volvieron asequibles para la mayoría de la población después de que Ford Automobile introdujera la plataforma de fabricación de cintas transportadoras para su Modelo T.

¿Qué ofrece al sector farmacéutico?

La industria biofarmacéutica siempre ha sido conocida como una industria basada en la investigación. Los costos de fabricación no son la principal fuerza impulsora durante el desarrollo de procesos y la innovación de procesos. Sin embargo, con el auge de los biosimilares y la disponibilidad de múltiples terapias dirigidas a la indicación, el panorama biofarmacéutico se está volviendo más competitivo y, por lo tanto, los costos de fabricación comienzan a convertirse en un factor comercial más relevante.

La historia de la penicilina muestra cómo una combinación de avances técnicos, métodos analíticos mejorados e impulsores comerciales pueden afectar los precios de los medicamentos. En el transcurso de aproximadamente 60 años, el precio de la penicilina se redujo en cuatro órdenes de magnitud desde alrededor de $200 000 por mil millones de unidades en 1939 a alrededor de $20 por mil millones de unidades en 1995². Es muy poco probable que seamos testigos de cambios dramáticos similares en la fabricación de anticuerpos monoclonales, pero debería servir como inspiración para todos los científicos que trabajan para mejorar la eficiencia de la biofabricación.

En las industrias biofarmacéuticas, los procesos de cultivo celular continuo o los procesos de cultivo celular por perfusión se han utilizado para la producción de anticuerpos monoclonales (entre otros), desde sus inicios. Sin embargo, el procesamiento descendente continuo no recibió atención hasta hace aproximadamente una década. Hasta cierto punto, se podría argumentar que esto es extraño ya que aguas abajo no tiene que lidiar con la estabilidad genética de la línea celular. En cambio, la conversión de lote a procesamiento descendente continuo es más un desafío de ingeniería que cualquier otra cosa.

La razón de este fenómeno radica en el hecho de que en los primeros días de la fabricación biofarmacéutica, el procesamiento anterior era el factor limitante. Dado que los títulos aún están por debajo o alrededor de 1 mg/mL, el motivo para considerar las tecnologías de procesamiento continuo aguas abajo es muy bajo. Durante las dos primeras décadas del siglo XXI, los niveles de expresión de anticuerpos monoclonales en cultivos celulares en suspensión alcanzaron niveles en los que se podían producir cantidades comerciales en biorreactores mucho más pequeños (de un solo uso). Esto inició la era de la intensificación de procesos en la fabricación biofarmacéutica.

En el procesamiento posterior, sin embargo, había un espacio limitado para mejorar aún más la productividad específica en el procesamiento por lotes. Como consecuencia, las tecnologías de procesamiento continuo aguas abajo se convirtieron en una dirección intrigante para una mayor intensificación del proceso.

En 2003, Jörg Thommes presentó el primer estudio de caso sobre el impacto potencial de la cromatografía multicolumna para el paso^{3 de}captura de proteína A. Todavía pasarían algunos años antes de que estuviera disponible la primera solución técnica que sería adecuada para su implementación en una plataforma de fabricación biofarmacéutica. Desde 2009, se han introducido varias soluciones prometedoras para procesos de cromatografía multicolumna, todas basadas en conceptos similares. En el transcurso de los años siguientes, las soluciones más prometedoras se tradujeron en sistemas de escala de procesos que eventualmente encontraron aplicación en la fabricación cGMP.

A medida que se dispuso de una solución para la cromatografía continua, las soluciones para otros pasos también ganaron más fuerza. Esto incluye la filtración de flujo tangencial de un solo paso y la inactivación continua de virus. Esto permitió a los usuarios finales ensamblar plataformas de procesamiento continuo de extremo a extremo para la producción de anticuerpos monoclonales. En 2019, el primer anticuerpo monoclonal que se produjo en una plataforma de producción integral integrada recibió la aprobación para comenzar los ensayos clínicos de Fase 1⁵.

Obtenga más información sobre el bioprocesamiento continuo en el siguiente blog: Tendencias del mercado que impulsan la necesidad de un procesamiento continuo.

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Referencias:

¹ KB Konstantinov y CL Cooney. Libro Blanco sobre Bioprocesamiento Continuo. J.Pharm.Sci., 104 (3) pp 813-820 (2015)

² RS Adamson. Papel de la tecnología y la ciencia en la economía manufacturera. Presentado en la Conferencia de Desarrollo y Producción de Anticuerpos, Carlsbad CA (marzo de 2007)

³ j Thommes. Cromatografía de lecho móvil simulado por afinidad con proteína A. Presentado en Recovery of Biological Products XI, Banff, Alberta, Canadá, (septiembre de 2003)

⁴ M. Bisschops, L. Frick, S. Fulton y T. Ransohoff. Cromatografía multicolumna, de contracorriente continua, de un solo uso, Bioprocess International Magazine (junio de 2009) p18 – 23

⁵ BiosanaPharma. BiosanaPharma obtiene la aprobación para iniciar el ensayo clínico de fase I para una versión biosimilar de omalizumab, el primer anticuerpo monoclonal producido con un proceso de biofabricación completamente continuo, comunicado de prensa (febrero de 2019)