¿Qué es la vacuna Oxford/AstraZeneca (AZD1222)?

Antes de responder a esta pregunta, veamos qué es un virus.

Un virus es una pequeña colección de proteínas y grasas que pueden penetrar tipos de células específicos para entregar una carga genética en esa célula. Por lo tanto, se dice que un virus es un vector para esta carga genética. Los virus entregan una carga útil genética que, en el caso de la mayoría de los virus de tipo salvaje, reprograma las células para hacer muchas copias del virus. Esto es lo que hace que muchos virus sean tan prolíficos ya que, sin el control del sistema inmunitario, un virus puede crear miles de copias de sí mismo, propagándose rápidamente a través del organismo huésped y, como en el caso de COVID-19, entre las personas.

AZD1222 usa un virus para combatir un virus. Utiliza una cepa de virus llamada Adenovirus, que es común entre los chimpancés y similar a uno de los virus que causa el resfriado común en los humanos. El equipo de la Universidad de Oxford desarrolló una forma de eliminar las instrucciones genéticas de este adenovirus y reemplazarlas con una nueva instrucción genética. Cuando este nuevo vector viral infecta las células objetivo, en lugar de hacer copias de sí mismo, le indica a la célula que fabrique una proteína que se encuentra en la superficie del virus SARS-CoV-2 que causa el COVID-19. En el caso de AZD1222 esta proteína estimula una fuerte respuesta inmunológica que ayuda a prevenir futuras infecciones.

Entonces, ¿cómo se fabrica AZD1222?

El proceso de fabricación de vectores virales, ya sea que se utilicen para la fabricación de vacunas o para administrar otras instrucciones genéticas como en aplicaciones de terapia génica, sigue el mismo método básico de fabricación. [Células + alimento + virus – contaminantes = millones de células y trillones de vectores virales]. A menudo se divide en operaciones ascendentes, descendentes y de llenado y acabado.

Upstream: el primer paso es generar una gran cantidad de células especiales a través de un proceso llamado cultivo celular. Esto comienza con una pequeña cantidad de células de mamíferos que, cuando se mantienen en las condiciones estériles adecuadas, alimentadas con alimentos y oxígeno, se multiplican y, por lo general, se duplican en número todos los días.

Cuando hay suficientes de estas células, pueden infectarse [transfectarse con mayor precisión] con un virus que está diseñado para programar estas células para producir el vector viral descrito anteriormente.

Tanto las células como el virus utilizado se almacenan, congelados, en un banco de células en funcionamiento, de la misma manera que un cultivo iniciador para hacer pan de masa fermentada siempre parte del mismo cultivo iniciador. Si estos bancos de trabajo se agotan, pueden actualizarse desde un banco maestro en un proceso que es comparable a la alimentación del cultivo iniciador de masa fermentada.

(Esta parte del proceso de fabricación suele tardar unas 3 semanas).

Cuanto más rápido crecen las células y más rápido se producen los vectores virales, más rápido es el proceso de fabricación y más vectores virales se pueden producir por lote. Además de esto, el número total de células, el número de vectores virales y el número de dosis también se pueden aumentar simplemente aumentando el volumen de cultivo celular inicial. Típicamente, esto puede ser desde 200 L hasta 2000 L para vacunas de este tipo y estos volúmenes son capaces de generar suficientes vectores virales para 1 millón a 10 millones de dosis por lote. El número de dosis está directamente relacionado con el régimen de dosificación de cada vacuna, pero este es un número típico para ilustrar la escala del proceso. La palabra 'simplemente' aquí es un nombre inapropiado. No refleja el desafío actual de aumentar la fabricación de productos para mantener la calidad y las características uniformes de las vacunas a medida que aumentan los volúmenes. En el contexto de la fabricación de vacunas, cualquier cambio es altamente indeseable y, a menudo, está prohibido. Esta escala depende en gran medida de la experiencia en el proceso, el conocimiento del equipo y una gran cantidad de pruebas analíticas que demuestran la equivalencia en cada etapa del proceso.

Además de la ampliación, la fabricación también se puede aumentar mediante la ampliación. Esto se refiere a la cantidad de procesos duplicados que se pueden ejecutar en paralelo. Por ejemplo, un proceso existente de 200 L se puede escalar a un solo proceso de 1000 L o un número similar de dosis generadas usando 5 procesos de 200 L que se ejecutan simultáneamente.

Aguas abajo: cuando se producen los vectores virales, también quedan muchos contaminantes no deseados que no serían deseables en la vacuna final. El papel del proceso posterior es eliminar estos contaminantes y dejar los vectores virales altamente purificados.

Esto ocurre a través de una serie de técnicas de separación que aprovechan las diferencias de tamaño, carga y química entre los virus buscados y los contaminantes no deseados.

(Esta parte del proceso de fabricación suele tardar alrededor de 1 semana).

El final de este proceso entrega el fármaco a granel, por lo general en grandes bolsas flexibles o botellas de plástico listas para enviarse a una ubicación diferente para la siguiente operación especializada. El volumen inicial de 200 - 2000 L normalmente es ahora de 10-100 L, pero todavía es suficiente para 1-10 millones de dosis. Esto ahora se puede formular en un producto farmacéutico a granel con fluidos adicionales para maximizar la estabilidad y diluir el producto a una dosis manejable. En este punto, la sustancia farmacológica también se puede congelar para protegerla contra la degradación y prolongar la vida útil. Esto se lleva a cabo en congeladores cuidadosamente controlados que logran constantemente la misma tasa de congelación y están protegidos por un riguroso control y monitoreo de la temperatura durante el envío a la siguiente ubicación.

Todo el proceso está diseñado para funcionar exactamente de la misma manera, cada vez, para entregar exactamente el mismo producto con cada lote. Es esencial que el proceso de fabricación permanezca muy limpio y, a menudo, estéril durante las etapas anteriores y posteriores. El entorno de fabricación se mantiene limpio con sistemas de filtración de aire altamente controlados, limpieza rigurosa del operador, como batas de pies a cabeza, mascarillas, guantes y cobertores para la cabeza, y los niveles más estrictos de limpieza para todo lo que toque el fluido del proceso o lo alimente directamente. en el proceso.

En el corazón de muchos procesos modernos de fabricación de productos farmacéuticos se encuentra la aplicación de tecnología de un solo uso. Si bien esta es una opción indeseable en otras partes de la vida, en el contexto de la fabricación de medicamentos, el uso de tecnología de un solo uso acelera significativamente el desarrollo del proceso de fabricación y es una forma estándar de garantizar el grado más estricto de limpieza del procesamiento. Los procesos que utilizan tecnología y componentes de contacto de fluidos reutilizables tardan muchos años en ponerse en marcha, construirse y probarse antes de ponerse en servicio y luego volver a probarse regularmente para garantizar que permanezcan limpios. Además, en el contexto de la fabricación de medicamentos, la tecnología de un solo uso es en realidad más respetuosa con el medio ambiente, con una menor huella de carbono en comparación con los métodos alternativos, debido a las altas demandas energéticas de la esterilización por vapor y al menor impacto ambiental debido a la eliminación de grandes volúmenes. de productos químicos de limpieza necesarios. Pero ese es un tema que se puede explorar por separado. Sin la tecnología de un solo uso, esta y muchas otras vacunas contra la COVID-19 tardarían mucho más en desarrollarse.

En su nivel más básico, el procesamiento de un solo uso puede ser tan simple como reemplazar un tanque de acero inoxidable, conectado por tramos de tubería de acero, con bolsas flexibles conectadas por tubería flexible. Sin embargo, el concepto se amplía para incluir formas de unir de forma segura (asépticamente) diferentes elementos de procesamiento, así como cada una de las tecnologías clave utilizadas en el proceso de fabricación. Una vez diseñado para encajar todo esto significa que un proceso de fabricación se puede copiar rápidamente, en cualquier parte del mundo con el mínimo de diseño adicional. Para AZD1222, el concepto de un solo uso es compatible con el escalamiento horizontal y vertical global para brindar la capacidad de producir miles de millones de dosis en múltiples ubicaciones de fabricación.

Relleno/Terminación: Esta es la parte del proceso que toma el fármaco a granel y lo coloca en los contenedores finales que finalmente se distribuyen a los lugares donde se llevará a cabo la vacunación.

Si el fármaco a granel está congelado, primero debe descongelarse de forma cuidadosamente controlada.

A partir de este granel líquido, las líneas de llenado automatizadas luego transfieren este granel al contenedor final deseado. Por lo general, pueden ser cientos de miles, si no millones, de viales de vidrio, pero también pueden estar en jeringas precargadas o en un contenedor a granel que se usa para dosis múltiples.

Cada dosis única contiene hasta aproximadamente 5x10¹⁰ (50 mil millones) de vectores virales en menos de <0,5 ml de líquido.

Este llenado se lleva a cabo en un ambiente aún más limpio y estéril con la vacuna pasando por filtros que aseguran la limpieza absoluta de la vacuna y, en última instancia, aseguran la seguridad de la vacuna al excluir la posibilidad de cualquier contaminación ambiental.

Desde este punto, toda la documentación se examina en todos los sitios para garantizar que todo se haya fabricado de acuerdo con los protocolos más estrictos. Solo cuando se confirma que todos los puntos de datos son aceptables, se libera y distribuye el producto, lo que garantiza controles estrictos de temperatura en cada etapa del camino hacia los brazos de los pacientes.

Obtenga más información sobre el almacenamiento y envío seguro de sustancias farmacológicas de vacunas en la entrada del blog de Claire Jarmey-Swan.