Inline-Filter zum Schutz von Intensivpatienten während der Coronakrise

1. Betroffene Stelle: Lunge

Ein großes Risiko bei einer COVID–19-Infektion ist die Schädigung der Lunge eines Intensivpatienten.

• Zum einen ist bei einem schwerwiegenden Verlauf einer Coronavirus-Infektion die Lunge am stärksten betroffen (Symptome einer Lungenentzündung, Lungenversagen)¹⁵.
• Zum anderen werden unter Annahme einer durchschnittlichen verabreichten Infusionslösung von 5 l pro Intensivpatient¹⁶ jährlich nahezu 190 Millionen Liter an Infusionslösung allein in den USA verabreicht¹⁷.
• Basierend auf diesen Daten werden Intensivpatienten intravenös große Mengen an Partikeln verschiedener Größe und verschiedenen Ursprungs verabreicht, zum Beispiel von Arzneimitteln und Partikel aus verschiedenen Teilen des Infusionszubehörs^5,6,18. Letztendlich können Partikel in die Lunge gelangen¹⁹ und es wird angenommen, dass sie zu Atembeschwerden beitragen können^12,13,14.

2. Das Problem: Partikel

a. Partikel können schädlich sein, egal wie groß sie sind

 Egal wie groß Partikel sind, sie können den menschlichen Körper schädigen, sobald sie sich im Blutkreislauf befinden. Die potenzielle Schädigung durch Partikel hängt von mehreren Parametern ab, wie Größe, Form, Anzahl und Ladung der Partikel.

In einer Tierstudie zu septischen Schocks wurde festgestellt, dass die intravenöse Verabreichung von winzigen Polystyrol-Partikeln mit einem Durchmesser von 6 μm nach der Verabreichung von Lipopolysacchariden (LPS) zu einer deutlich niedrigeren Überlebensrate führte als die Verabreichung von LPS ohne Partikel²¹. Die Forscher belegten auch die Auswirkung der Dosis: Höhere Mengen verabreichter Partikel führten zu höheren Sterberaten und einem frühzeitigeren Tod der Tiere.

Zudem wirken sich Partikel auf die vom Arzneimittel eingetragene Toxizität aus (3): Während Behandlungen von Mäusen mit Acetaminophoben (APAP), 5–aminosalicylic Säure (5–ASA) und Tetracyclin (TC) nicht letal waren und zu keiner hohen Toxizität führten, führte eine Verabreichung des gleichen Arzneimittels mit Polystyrol-Partikeln mit einem Durchmesser von 50nm zu einer synergistisch erhöhten Toxizität. Diese Ergebnisse lassen auf Interaktionen zwischen pharmazeutischen Produkten und eingetragenen Polystyrol-Partikeln schließen²².

b. Partikel korrelieren mit Funktionsstörungen in der Mikrozirkulation

Die Mortalität schwer erkrankter Patienten hängt von der Schwere des Insult, Begleiterkrankungen, der richtigen Behandlung und Organversagen ab. Veränderungen bei der Mikrozirkulations-Perfusion haben Einfluss auf die Schwere eines Organversagens und die Mortalität²⁷. Die Aufrechterhaltung einer gut regulierten Mikrozirkulation ist ein wichtiger therapeutischer Endpunkt bei wiederbelebten und Intensivpatienten²⁸.

Studien belegen, dass Generika viel mehr Partikel enthalten können als das Originalprodukt, in einem Größenbereich, der sich auf die Mikrozirkulation auswirken und zu einer maßgeblichen Beeinträchtigung der Gewebeperfusion beitragen kann². Die Daten aus dieser Tierstudie, die einen Intensivpatienten simulieren, weisen darauf hin, dass eine hohe Anzahl kleiner Partikel mit einer funktionalen Störung der Mikrozirkulation einhergeht. Eine Messung der funktionalen Kapillardichte (FCD) nach der Arzneimittelverabreichung deckte erkennbare Unterschiede zwischen den Generika und der Kontrolle auf.

Eine weitere Tierstudie ergab, dass der Einsatz von Generika zum Verlust von nahezu 50 % des Kapillarnetzes eines Hamsters führte, der bereits durch Ischämie und Reperfusion vorgeschädigt war. Dieser Verlust könnte den Unterschied von einer Genesung zu Organversagen oder sogar zum Tod machen³. Diese negativen Auswirkungen von Partikelverunreinigungen auf die post-ischämische Mikrozirkulation wurden durch den Einsatz von 0,2 µm Inline-Filtern komplett verhindert. Diese Untersuchungsergebnisse deuten darauf hin, dass Partikelkontaminationen möglicherweise eine große Gefahr für die sehr wichtige Gewebeperfusion mit weitreichenden Konsequenzen für Patienten mit einer Vorschädigung der Mikrozirkulation lebensnotwendiger Organe (d. h. post-traumatisch, bei großen chirurgischen Eingriffen, bei Sepsis) darstellen könnten, die mittels handelsüblicher Inline-Filter verhindert werden kann.

c. Woher kommen die Partikel und wie viele gibt es?

2017 und 2019 war die Parenteral Drug Association (PDA) Gastgeber der europäischen Konvention in Berlin zum Thema „Partikel in parenteralen Injektionslösungen“. Die Zielsetzung der Konvention war ein Informationsaustausch zu Fremdpartikeln hinsichtlich der Produktion und Untersuchung von Pharmazeutika, sowie die Einschätzung der potenziellen Gesundheitsrisiken für Patienten und mögliche Wege, um diese zu beseitigen. Prof. Cornelia Keck von der Philipps-Universität Marburg stellte Folgendes vor^5,6:

• Ungefähr 50 % der Partikel stammen aus Arzneimitteln.
• Ungefähr 50 % der Partikel stammen aus Infusionszubehör wie dem Infusionsset, Schläuchen, Spritzen, Ventilen und Stopfen.
• Die Charakterisierung der Partikel ergab Substanzen wie Schwefel, Silikon, ein aktives Silikongemisch, Zellulose, Gummi, Stärke, Polypropylen, Polyethylen, Polyester, Titan(IV)-oxid (Rutil), Polycarbonat, Polystyrol und Heliogen Blue.

d. Wie viele Partikel werden in den Intensivpatienten infundiert?

Die Zahlen sind unterschiedlich, je nach gemessener Größe. Faustregel – je kleiner die Partikel sind, desto mehr werden infundiert.

Prof. Cornelia Keck gab auf der europäischen Konvention in Berlin zum Thema „Partikel in parenteralen Injektionslösungen“ eine Antwort auf diese Frage. In ihrem Experiment in Zusammenarbeit mit der Medizinischen Hochschule Hannover wurde ein Szenario für eine Infusion in einer klinischen pädiatrischen Intensivstation im Labor eingerichtet. Statt Intensivpatienten wurden die Infusionslösungen 72 Stunden lang in Glasfläschchen verabreicht.   69 Milliarden Submikron-Partikel (< 1 µm) wurden über einen Zeitraum von 3 Tagen gemessen^5,6.

2012 untersuchten Ernst und Kollegen des Fraunhofer Instituts für Produktionstechnik und Automatisierung IPA 14 Arzneimittel auf ihre Partikelbelastung. Die Partikelzahl der verschiedenen Arzneimittel reichte von 420.000 Partikeln je ml Arzneimittel bis zu 110 Millionen Partikeln je ml Arzneimittel (Partikel mit einer Größe > 0,05 µm)⁴.

Die Verfasser einer Studie zu echten IV-Therapieprotokollen mit mehreren Arzneimitteln zu einer neonatalen Intensivpflege fanden heraus, dass trotz der Abwesenheit sichtbarer Partikel in den Schläuchen den Patienten bis zu 85.000 Partikel pro Tag (Partikel > 1 µm) verabreicht werden. Zudem kam die Studie zu dem Schluss, dass sehr große Partikel mit über 60 μm an Säuglinge verabreicht wurden. Außerdem sorgt die kombinierte Infusion mehrerer Arzneimittel – ein Standardverfahren bei fast allen Intensivpatienten – zu einer deutlichen Erhöhung der Partikelbelastung⁷.

Perez und seine Kollegen demonstrierten 2018, dass Patienten auf pädiatrischen Intensivstationen bis zu 416.974 Partikel am Tag (Partikel > 1 µm) infundiert werden⁸.

Erwachsene Intensivpatienten können bis zu 8256 Partikel über die 6–h Infusion erhalten (Partikel > 1 µm). Die größten gefundenen Partikel waren 341 µm groß. Zum Vergleich: Ein kleines Blutgefäß im Mikrozirkulationssystem hat einen Durchmesser von ca. 8 µm⁹.

Eine weitere Studie kam zu dem Schluss, dass Patienten während des Krankenhausaufenthalts bis zu 900.000 Partikel am Tag verabreicht werden können. Dies kann durch die Wahl der Arzneimittelkonzentration und/oder den Infusionstyp reduziert werden¹⁰.

3. Die Lösung: Inline-Filter

Reduzierung der Partikel

• Inline-Filter reduzieren die Submikron-Partikelbelastung von 69 Milliarden auf 2 Milliarden für ein 3–tägig Infusionsverfahren, was einer Partikelreduzierung von 97 %^5,6 entspricht.
• Inline-Filter führten zu einer deutlichen Reduzierung der Gesamt-Partikelbelastung von 416.974 auf 7.551 Partikeln. Dies ergibt eine Reduzierungsrate von 98,2 %⁸.
• Inline-Filter haben nachweislich die Partikelanzahl eines speziellen Arzneimittels von 110 Millionen Partikeln je ml Arzneimittel auf 371.000 Partikel je ml Arzneimittel reduziert (Partikel mit einer Größe > 0,05 µm). Dies ergibt eine Reduzierungsrate von 99,7 %⁴.

Potenzielle klinische Vorteile

• Diese negativen Auswirkungen von Partikelverunreinigungen auf die post-ischämische Mikrozirkulation wurden durch den Einsatz von 0,2 µm Inline-Filtern komplett verhindert³.
• Eine Studie mit 3215 erwachsenen Intensivpatienten kam zu dem Schluss, dass Inline-Filtration mit feineren 0,2 µm und 1,2 μm Filtern (im Vergleich zur Kontrollgruppe mit 5 µm Filtern) zu weniger Organproblemen und Entzündungen bei schwer erkrankten erwachsenen Patienten führte, da Atembeschwerden, Lungenentzündung und Sepsis deutlich reduziert wurden¹⁴.
• Eine pädiatrische Studie über 800 schwer erkrankte Kinder zeigte eine deutliche Reduzierung der Gesamtkomplikationsrate (40,9 vs. 30,9 %) in der Filtergruppe, eine deutlich niedrigere Inzidenz von SIRS (Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom) sowie eine deutliche Reduzierung der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation und der Dauer der mechanischen Beatmung¹³.
• Eine separate Analyse der pädiatrischen Studie ergab, dass Inline-Filtration die Inzidenzraten für Lungenversagen, renalen und hämatologischen Störungen im Vergleich zu Kontrollen ohne Inline-Filtration reduzierte¹².

Diese letzten beiden Studien waren maßgeblich für eine Änderung bei den Empfehlungen in nationalen und internationalen Richtlinien verantwortlich^23,24,25.

Die Infusion Nursing Society (INS) erläutert in den Praxisstandards zur Infusionstherapie (2016) Folgendes: „Denken Sie an eine Flüssigkeits- und Medikamentfiltration bei schwer erkrankten Patienten; der Einsatz von Filtern führt in pädiatrischen Intensivstationen zu einer deutlichen Reduzierung der Gesamtkomplikationen bei Patienten sowie zu einer erheblichen Reduzierung von SIRS (Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom); ein 0,2–micron Filter wurde für kristalline Lösungen und ein 1,2–micron Filter für lipidhaltige Beimischungen eingesetzt²³.“

Zusammenfassung

Partikel stammen nicht nur potenziell aus dem Infusionszubehör, sondern auch aus den verabreichten Arzneimitteln. Partikel aller Größen können zu einer Vielzahl von Problemen für den Intensivpatienten führen, wie Embolie, Entzündungen, Atemnot, potenzielle Unterbrechungen der Mikrozirkulation, hämatologische, renale oder systemische Komplikationen. Inline-Filter können Partikel zurückhalten^4,5,6,8. Klinische Studien belegen die klinischen Vorteile von Inline-Filtern^12,13,14.

Verfasser nationaler und internationaler Richtlinien haben auf diese neuesten wissenschaftlichen und klinischen Erkenntnisse zu Partikel- und Inline-Filter-Studien reagiert und die Ergebnisse durch die Empfehlung von Inline-Filtration bei schwer erkrankten Patienten berücksichtigt^23,24,25.

 Intravenöse Inline-Filter sind eine geeignete und einfach jeden Tag zu verwendende Lösung und könnten insbesondere während der COVID–19-Pandemie relevant sein.

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