Monoklonale Antikörper zur Behandlung des Coronavirus

Antikörper für einen besseren Schutz

Monoklonale Antikörper (Namen, die mit „-mab“ enden) gehören zur Gruppe der Immunmodulatoren. Derzeit sind mehr als 100 monoklonale Antikörper-Medikamente in den USA und der EU zugelassen. Viele monoklonale Antikörper (d. h., Klone einer einzelnen Mutterzelle) werden derzeit zur Behandlung von Covid–19 untersucht:

Lenzilumab zielt auf ein Zytokin (ein Mediator zwischen Zellen) ab, das im Serum von COVID–19 Patienten hochreguliert ist; Clazakizumab ist ein Anti-Interleukin (IL)–6Antikörper, der bisher für Psoriasis-Arthritis eingesetzt wurde; Canakinumab ist ein IL–1 Antikörper, der bei Auto-Immunerkrankungen eingesetzt wird; Leronlimab blockiert einen zellulären Rezeptor, der an einer HIV-Infektion und Tumor-Metastasen beteiligt ist; Eculizumab hemmt das sogenannte „Komplement-Protein“ C5” des Immunsystems und wird zur Behandlung seltener Krankheiten eingesetzt; und Tocilizumab ist ein Antikörper gegen den IL–6 Rezeptor, der für Arthritis verantwortlich ist (er wird gemeinsam mit einem Arzneimittel gegen Malaria mit der Bezeichnung Hydroxychloroquin untersucht). Weitere für Covid–19 untersuchte Antikörper oder Antikörper, die aktuell berücksichtigt werden, sind Bevacizumab (verlangsamt das Wachstum von Blutgefäßen und wird in der Krebstherapie eingesetzt), Nivolumab (zielt auf einen „Zelltod“-Rezeptor ab, der in Krebszellen vorkommt) sowie Sarilumab und Siltuximab (zwei IL–6 Inhibitoren).

Für diese Studien sind aktuell keine Ergebnisse verfügbar. Weitere Antikörper-Arzneimittelstudien sind geplant

Antikörper und Partikel: ein Problem

Klinische Studien stützen die Hypothese, dass nicht-proteinhaltige Partikel aus Infusionslösungen und Infusionszubehör zu Entzündungen, Atembeschwerden, einer potenziellen Unterbrechung der Mikrozirkulation sowie zu hämatologischen, renalen und systemischen Komplikationen führen^3–5.

Im Gegensatz zu diesen nicht-proteinhaltigen Partikeln kommt es bei durch Proteine gebildeten Aggregaten zu immunogenen Reaktionen. Zudem können proteinhaltige Partikel laut einer deutschen Studie die Wirksamkeit und Sicherheit des Proteinarzneimittels beeinträchtigen⁶.

Proteinarzneimittel können zu Aggregation in Form von nicht sichtbaren Partikeln (<100 µm) führen. Nach der Resuspension werden die Proteinarzneimittel gelöst, wodurch die Stabilität des Proteins reduziert und die Wahrscheinlichkeit einer Proteinaggregation erhöht wird⁷. Aggregation kann auch in einem IV-Infusionssystem auftreten, indem das Proteinarzneimittel Oberflächen im Infusionssystem ausgesetzt wird, wie Beutel, Schläuche und Filtergehäuse. Einige Autoren sind der Meinung, dass die Partikelkontamination hauptsächlich mit der Zubereitung und Verabreichung von injizierbaren Medikamenten in Verbindung steht, statt mit der Kontamination der vermarkteten Erzeugnisse, doch eine Partikelkontamination kann während der Verabreichung auftreten⁸.

Therapeutische Proteinprodukte wie Medikamente mit monoklonalen Antikörpern werden häufig parenteral intravenös verabreicht.

Eine Möglichkeit, die negativen Aspekte proteinhaltiger und nicht-proteinhaltiger Partikel zu umgehen, ist der Einsatz intravenöser Inline-Filter. Diese Filter werden im Infusionsset nahe am Patienten genutzt.

Antikörper und Inline-Filter: kein Problem

„Einzigartige Analyse von mehr als 300 vermarkteten Proteinarzneimitteln brachte hervor, dass bereits  ca. 16 % dieser Produkte bei der Vorbereitung oder Verabreichung gefiltert werden“⁷

Einige Hersteller geben bereits Filtrationsanweisungen für monoklonale Antikörper: Für Siltuximab wird beispielsweise ein 0,2-µm-Filter empfohlen, für Cetuximab ein 0,22-µm-Filter und für Infliximab ein ≤ 1,2-µm-Filter. Bei anderen Proteinarzneimitteln deckt die Porengröße des Filters einen großen Bereich von 0,2 µm bis hin zu 5 µm oder sogar noch größer ab.⁶

Eine Sorge ist, dass sich monoklonale Antikörper potenziell an die Filter binden und von diesen eliminiert werden könnten. Die Belege, die in jahrelangen Tests von Arzneimitteln mit proteinbasierten Antikörpern von Pall Medical ermittelt wurden, sollten diese Bedenken jedoch zerstreuen. In einem technischen Bericht wurde beispielsweise die Verträglichkeit der Pall Supor AEF Infusionsfilter (AEF1E und AEF1NTE, die eine 0,2-μm-Supor-Membran mit geringer Proteinbindung beinhalten) mit Arzneimitteln mit monoklonalen Antikörpern bewertet⁹. Die Ergebnisse zeigten, dass die Bindung von Antikörpern an die Membran und deshalb potenzieller Verlust der aktiven Substanz < 0,1 % lag und deshalb zu „vernachlässigen“ war.

Zusammenfassung

Einige monoklonale Antikörper werden derzeit für die Behandlung von Covid–19 untersucht. Da es sich hierbei um Proteinprodukte handelt, besteht das Risiko einer Aggregation in Form von Partikeln, die für Patienten mit nachteiligen Ergebnissen assoziiert wurden. Inline-Filter können eine sehr effektive Lösung für das Entfernen von Partikeln sein. Hersteller empfehlen sogar den Einsatz für bestimmte Produkte und Studien mit Pall AEF1 Filtern haben eine zu vernachlässigende Bindung von Antikörpern an die Filtermembran gezeigt.

Referenzen:

1. VFA (2020) Therapeutische Medikamente gegen die Coronavirusinfektion Covid–19 – Deutschland, 7. April 2020. [online] VFA. Verfügbar unter: https://www.vfa.de/de/englische-inhalte/therapeutic-medicines-coronavirus-covid-19  [Aufgerufen 05 May. 2020].
2. Morris, A. (2020). Why does coronavirus make some sick and not others? The science behind immune reactions.  USA, 23. April 2020. [online] azcentral. Verfügbar unter: https://eu.azcentral.com/story/news/local/arizona-health/2020/04/14/severe-covid-19-infections-hijack-immune-system-science-behind-reactions/2962883001/ [Aufgerufen 05 May. 2020].
3. Boehne, M et al. (2013). In-line filtration minimizes organ dysfunction: New aspects from a prospective, randomized, controlled trial. BMC Pediatrics, 13 (21), 1–8
4. Jack, T et al. (2012). In-line filtration reduces severe complications and length of stay on pediatric intensive care unit: a prospective, randomized, controlled trial. Intensive Care Med, 38, 1008–1016
5. Schmitt, E. et al. (2019). In-line filtration of intravenous infusion may reduce organ dysfunction of adult critical patients. Critical Care, 23 (373), 1–11
6. Werner, BP. et al. (2015). Particle contamination of parenteralia and in-line filtration of proteinaceous drugs. Intern J Pharm, 496, 250–267
7. Pardeshi, N. et al.  (2017). Microparticles and Nanoparticles Delivered in Intravenous Saline and in an Intravenous Solution of a Therapeutic Antibody Product. J Pharm Sci, 106, 511–520
8. Perez, M. et al. (2016). Particulate Matter in Injectable Drugs: Evaluation of Risks to Patients. Pharmaceutical Technology in Hospital Pharmacy, 1 (2), 1–13
9. Saunders, D. (2014). Bindung monoklonaler Antikörper an die Pall SuporTM AEF Infusionsfilter Technischer Bericht, Pall Medical 09,3377