Definición de lotes y trazabilidad en el bioprocesamiento continuo

¿Qué es un lote?

Un lote se define en el Código de Regulaciones Federales 21 CFR 210.3¹ de la FDA como una determinada cantidad de un fármaco u otro material que pretende tener un carácter y una calidad uniformes dentro de límites definidos y se fabrica de acuerdo con una sola orden de producción durante la misma fabricación. ciclo.

La EMA ICH Q7² de la Agencia Europea de Medicamentos define el lote como un material homogéneo dentro de ciertos límites. EMA ICH Q7 especifica que en el caso de producción continua, un lote puede corresponder a una proporción definida de la producción. El tamaño del lote se puede definir tanto en una cantidad fija como en un intervalo de tiempo fijo.

La FDA ha declarado³ que las definiciones de lote y lote de 21 CFR 210.3 se aplican a la fabricación continua, donde un lote se puede basar en una cantidad fija de producto o materia prima, un intervalo de tiempo fijo o un marco de tiempo en la producción.

Las expectativas reglamentarias con respecto a la definición de lotes para el bioprocesamiento continuo (CBP) pueden incluir el establecimiento de procedimientos de inicio y apagado con criterios definidos para el inicio y el final de la producción de productos. También se establece que un lote puede ser flexible pero debe definirse en cualquier caso antes de la producción. Una definición de lote basada en las constantes de tiempo del proceso podría incluir el comportamiento cíclico de la cromatografía multicolumna o los pasos para inactivar los virus de bajo pH en el proceso.

Los ejemplos de la industria han utilizado estrategias tanto basadas en el tiempo como en el volumen en plataformas de productos biológicos que utilizan procesamiento continuo aguas arriba o aguas abajo: Alvotech (Islandia) presentó la definición de un lote de productos biológicos basado en el tiempo con 15 días como un solo lote. Un enfoque similar ha sido descrito por Sanofi Genzyme (EE. UU.) para un anticuerpo monoclonal de un proceso continuo de 31 días en el que un lote se define como un día operativo. BiosanaPharma (Países Bajos) utiliza un enfoque basado en el volumen para un anticuerpo biosimilar del CBP.

Se puede considerar una justificación basada en una evaluación de riesgos y asignar la definición de lote a los riesgos más altos en la plataforma puede minimizar el impacto comercial en caso de que se rechace un lote.

Trazabilidad de lotes y gestión de variaciones

Para lotes en producción continua, especialmente si se basan en un intervalo de tiempo fijo, es importante establecer una conexión entre el material y el lote para identificar y rastrear el material en el proceso dinámico. Dado que el material normalmente no se almacena en tanques de compensación entre operaciones unitarias en la misma medida que en la operación por lotes, el material se propaga rápidamente a través de la cascada de operaciones unitarias. Una discrepancia de un paso puede extenderse a operaciones unitarias subsiguientes antes de que se pueda tomar cualquier acción. Por lo tanto, es importante comprender qué tan rápido fluye el material a través de la cascada de operaciones unitarias.

La FDA solicitó un enfoque científico para caracterizar el flujo de material, por ejemplo, caracterizando la distribución del tiempo de residencia (RTD). Al caracterizar el RTD de cada operación unitaria y la combinación de los mismos en la cascada integrada, es posible identificar el producto en cada fase del tren de proceso. Esto también permite determinar posteriormente qué lote o lotes se ven afectados por una desviación del proceso, o incluso especificar en qué etapa de la cascada se debe aislar o redirigir el producto. El diseño de puntos de redirección le permite tomar medidas y redirigir el producto a recipientes intermedios o bolsas de almacenamiento.

Un RTD se puede determinar a) experimentalmente mediante experimentos con trazadores, en los que se introduce en el sistema un trazador no reactivo representativo y se miden los cambios en la concentración a lo largo del tiempo, b) mediante el control en línea del proceso de ciertos productos y sus atributos, o c) mediante Modelado de los pasos del proceso.

Obtenga más información sobre los certificados de lotes en el Portal de soporte normativo de biotecnología.

Referencias:

¹ FDA: Código de Regulaciones Federales, Parte 210 — Buenas Prácticas de Manufactura Actuales en la Fabricación, Procesamiento, Empaque o Almacenamiento de Medicamentos

² EMA: ICH Tema Q 7: Buenas Prácticas de Fabricación de Ingredientes Farmacéuticos Activos. Nota de orientación sobre buenas prácticas de fabricación de ingredientes farmacéuticos activos (Cpmp/Ich/4106/00)

³ FDA: Consideraciones de calidad para la guía de fabricación continua para la industria, guía preliminar