¿Hacia dónde sigue con el procesamiento continuo?

en el blog las tendencias del mercado que impulsan la necesidad del procesamiento continuo, propuse que un enfoque para mejorar el acceso de los pacientes a los medicamentos podría ser mediante la implementación del procesamiento continuo en la fabricación de estos productos terapéuticos. Dentro del sector de la biotecnología, la productividad, que se puede medir en términos de cantidad de dosis terapéuticas producidas por año por m² de espacio de instalación, se puede mejorar sin comprometer la calidad del producto mediante la implementación de operaciones de procesamiento continuo .

Hoy en día, varios proveedores ofrecen soluciones de procesos comerciales para el cultivo celular continuo, la clarificación continua, la cromatografía continua, la inactivación continua de virus y la filtración continua, y su eficacia está documentada en la literatura técnica^1-4. Un beneficio asociado con la fabricación continua es la mejora de la calidad del producto debido a la naturaleza misma de un proceso continuo en el que se integran la consistencia y el funcionamiento sólido. A pesar de los beneficios económicos del proceso que pueden traer las operaciones continuas⁵ , todavía existe la preocupación de que la transición de las operaciones por lotes a los procesos continuos o híbridos traerá desafíos regulatorios que deben abordarse. Escuchamos presentaciones de apoyo realizadas por asociados de las agencias reguladoras de todo el mundo en conferencias internacionales de bioprocesamiento que tienen un hilo continuo y las publicaciones reguladoras están disponibles⁶. A principios de 2019, BiosanaPharma obtuvo la aprobación para iniciar un ensayo clínico de fase I para una versión biosimilar de omalizumab, el primer anticuerpo monoclonal producido con un proceso de biofabricación completamente continuo⁷. Este fue un momento crucial en la aceptación de la fabricación continua en el sector biofarmacéutico y, con suerte, será el comienzo de una nueva era en el bioprocesamiento comercial.

¿Qué es lo siguiente? Tenemos las herramientas; la tecnología está probada y los primeros usuarios están activos.

Un área que invita a la reflexión se relaciona con el cambio de paradigma asociado entre el desarrollo de procesos y la fabricación clínica. En el procesamiento por lotes tradicional, la etapa de desarrollo del proceso generalmente se lleva a cabo con equipos de sobremesa/a escala piloto que no cumplen con las GMP y la fabricación clínica se lleva a cabo con equipos de producción a pequeña escala que cumplen con las GMP. A primera vista, se podría adoptar un enfoque similar utilizando el procesamiento continuo y no hay ninguna razón por la que no debería funcionar. Sin embargo, tenga en cuenta que la productividad de un proceso continuo eficaz será mayor que la del proceso por lotes, por lo que es muy fácil procesar más de 100 g de producto por día en una instalación continua de tamaño relativamente pequeño, utilizando lo que efectivamente puede considerarse una escala piloto o de laboratorio. equipo⁸. Según este escenario, debería ser posible producir de 500 a 1000 g de producto terapéutico en una semana en una instalación de este tamaño y, en muchas aplicaciones, esto puede proporcionar material suficiente para entrar en las fases clínicas I y II. ¡Imagínese la fabricación clínica a una escala de desarrollo de procesos eficaz! Esto cambia potencialmente el paradigma actualmente asociado con la fabricación de productos en etapa temprana. Lo que sigue, lo más probable es que sea un equipo de procesamiento continuo compatible con GMP a pequeña escala que se pueda usar tanto en el laboratorio de desarrollo de procesos (PD) como en la suite de fabricación. ¡Tener dos sistemas idénticos, uno ubicado en PD y el otro en fabricación, debería permitir una transferencia de tecnología perfecta y asegurar la comparabilidad entre cada etapa de desarrollo ya que los 2 procesos son idénticos! Intuitivamente, este parece ser el camino a seguir.

Al mirar hacia el futuro, las oportunidades para la intensificación de procesos a través de la integración de operaciones unitarias, se convierte en una realidad⁴. Al hacer coincidir los caudales volumétricos de la salida de la operación unitaria anterior con el caudal de entrada de la operación unitaria posterior, debería ser posible conectar las 2 operaciones unitarias juntas. A menudo hablamos de procesos de principio a fin completamente integrados y ahora hay cierta libertad en cuanto a lo que eso realmente significa, pero en última instancia, uno podría imaginar una 'caja negra' donde la entrada es el cultivo celular y la salida es la sustancia farmacológica. Esto puede tardar varios años y hay escenarios intermedios que se pueden implementar en el viaje, pero en principio se podría hacer. Ya tenemos los componentes básicos de la tecnología principal, pero es el "pegamento" auxiliar que necesitamos para completar la oferta. ¿Qué es este 'pegamento'? Incluye todos los análisis en línea apropiados para medir los parámetros críticos del proceso y los atributos de calidad críticos seleccionados, incluye la recopilación de datos, el análisis y el almacenamiento de los datos analíticos. Incluye el control de procesos y la automatización de las operaciones de unidades individuales dentro del tren de proceso continuo. Incluye todo el control de retroalimentación del análisis en línea para mantener el proceso en un estado constante. Vínculos claros aquí con Industria 4.0, IoT e IA. Incluso con estos elementos, debemos considerar la gestión de riesgos y las estrategias de mitigación de riesgos, incluidos los requisitos del tanque de compensación, los filtros de repuesto y las columnas de cromatografía , etc. en caso de fallas o tiempo de inactividad del sistema y debemos considerar la gestión de fluidos, tanto la preparación de reactivos como la recolección de desechos. y eliminación.

Así que hay mucho en lo que pensar, pero en lugar de verlos como obstáculos o problemas a resolver, debemos verlos como oportunidades para el futuro. Estos aspectos serán discutidos en futuros blogs.

Finalmente, hay una pregunta que me hacen con frecuencia. “¿El procesamiento continuo se limita a los anticuerpos monoclonales?” Desde mi perspectiva, la respuesta debe ser ¡no! Para cualquier modalidad que pueda purificarse mediante procesos posteriores por lotes, la transferencia al modo continuo debería ser sencilla. Ya se trate de un anticuerpo monoclonal, una proteína recombinante, una vacuna o un vector de terapia génica, todos deberían ser candidatos potenciales para la fabricación continua. ¿Es la fabricación continua una opción comercialmente viable para cada modalidad? Eso no lo sé. Debe realizar algunos experimentos básicos y algunos modelos económicos para determinar si el proceso debe permanecer por lotes, ser completamente continuo o híbrido. A medida que el cultivo de células de perfusión se establezca en la fabricación rutinaria de productos bioterapéuticos, habrá un requisito implícito para purificar continuamente el producto en tiempo real poco después de que la célula huésped lo exprese. ¡Tenemos que estar listos y preparados para enfrentar esta oportunidad!

Obtenga más información sobre el bioprocesamiento continuo en el siguiente blog: ¡Es genial ser el primero!      

Referencias: 

¹ El cultivo de perfusión de alta densidad celular tiene un exoproteoma y un metaboloma mantenidos, Zamani, L. et al. (2018) Biotecnología. J 13 1800036

² Ampliación de la cromatografía multicolumna continua para el paso de captura de proteína A: desde el banco hasta la fabricación clínica, Ötes, O et al. (2018) J. Biotecnología. 281 168-174

³ Inactivación continua de virus en línea para el bioprocesamiento de próxima generación, Gillespie, C. (2019) Biotech. J 14 1700718

⁴ Diafiltración de un solo paso integrada en un proceso de purificación de mAb completamente continuo, Rucker-Pezzini, J. et al. (2018) Biotecnología. Bioing. 115 1949-1957

⁵ El modelado del procesamiento posterior de anticuerpos monoclonales revela ventajas de costos para métodos continuos para una amplia gama de escalas de fabricación, Hummel, J. et al. (2019) Biotecnología. J 14 1700665

⁶ El panorama científico y regulatorio actual en el avance de la fabricación biofarmacéutica continua e integrada, Fisher, A. et al. (2019) Tendencias en Biotecnología. 37 253-267

⁷  BiosanaPharma. BiosanaPharma obtiene la aprobación para iniciar el ensayo clínico de fase I para una versión biosimilar de omalizumab, el primer anticuerpo monoclonal producido con un proceso de biofabricación completamente continuo, comunicado de prensa (febrero de 2019)

⁸ Implementación de una plataforma de bioprocesamiento continuo de extremo a extremo utilizando tecnologías novedosas, Levison P. (2017) Presentación en: Integrated Continuous Biomanufacturing III, Cascais, Portugal